奥希替尼的研究回顾　　奥希替尼的开发是在当时已上市EGFR-TKI无法解决获得性耐药问题的背景下，目前研究进展表明：奥希替尼很可能改变现有的用药格局。简述下这个药物的申请历史。　　奥希替尼二线使用获得加速审批　　在2013年11月6日，FDA指定AZD9291应作为快速开发项目，用于既往EGFR-TKI治疗失败发生进展的NSCLC患者。FDA提出：与标准疗法相比，AZD9291应具有明显的临床获益，即pfs明显增加。2014年4月16日，AZD9291被授予突破性疗法，用于既往接受过EGFR-TKI (FDA批准的)治疗失败发生进展的T790M突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC

　　“奥希替尼”这个名字很多人不熟悉，但它有个如雷贯耳的小名：泰瑞沙！AZD9291！　　这个药还没上市，就已经被广大中国患者熟知多年。等着使用奥希替尼的患者，中国最多，没有之一。　　为什么呢？　　因为它是很多中国患者需要的第三代EGFR靶向药物！　　泰瑞沙（AZD9291/奥希替尼）是第三代EGFR靶向药物，顾名思义，针对的是EGFR突变的肺癌患者。　　很有意思的是，欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上！所以泰瑞沙（AZD9291/奥希替尼）好像是欧美药厂为中国肺癌患者的独家定制！　

　　肺癌内科治疗的一些进展　　一、非小细胞肺癌　　1. EGFR-TKI 治疗化疗失败后的患者中位 PFS 与一线治疗相似, 对因各种原因未能明确基因类型而接受了化疗的患者，进展后再次活检明确诊断为 EGFR 突变，推荐接受 EGFR-TKI 治疗。　　2. ICOGEN试验将埃克替尼和吉非替尼进行头对头的研究，结果显示：埃克替尼组患者的PFS和OS非劣效于吉非替尼，且副作用更低。因此对于EGFR基因敏感突变的患者一线没有选择TKIs，二线中优先选择。　　3. LUX Lung3 和 LUX Lung6研究结果显示：阿法替尼（二代TKI）对比化疗一线治疗 EGFR 突变晚期 NS

　　医学分类对于建立诊断、预后以及选择治疗策略至关重要。传统的肿瘤分类主要基于解剖学和组织特点，现今，由于分子生物学和基因测序等技术的发展，肿瘤驱动基因的发现推动了肿瘤治疗由传统的放化疗向分子靶向治疗的转变。这一转变带来的是肿瘤分类学和治疗模式的转变，而基于分子分型的肿瘤分类使患者分层接受最优的靶向治疗，这就是精准医学的核心思路。　　肺癌是率先实现精准医疗的癌种。晚期非小细胞肺癌患者的治疗进展很大程度受益于分子检测技术的进步，约69%的晚期非小细胞肺癌患者可以找到潜在受益的靶向药物。　　目前分子靶向

　　EGFR基因突变和对应的靶向药物　　1EGFR基因的突变位点　　肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。　　如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显

　　2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识，直到2015年作出了一些更新，沿用到现在。　　共识一：治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。　　BIM全名为BCL-like11，是BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。　　EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有 EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。　　而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。　　有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3％（75／608），EGFR突变患者的携带率为18.4

　　【Osimertinib】AZD9291的用法用量：　　口服　　每天口服一次，不考虑膳食；吞咽药片整体，不粉碎。　　患者的吞咽困难，固体分散片，可用60毫升非碳酸水（不要用其他液体）立即吞服。　　保证充分的剂量给药，用另外120-240 mL的水和饮料冲洗容器。　　在制备药物分散液时，不要压碎，加热或超声处理片剂。　　或者，对于通过鼻胃管施用，将片剂分散在具有15mL非碳酸水的容器中并将分散体吸入注射器中; 用额外的15 mL水冲洗容器，以将任何残留物转移到注射器中。通过鼻胃管给予所得的30-mL药物分散体，然后用适当体积的水（约30

　　一、AZD9291用于一线治疗：无疾病进展时间超过19个月　　一项称为AURA的临床试验，入组了60位有EGFR突变的晚期肺癌病人，一线使用AZD9291，一组是80mg每天，另一组是160mg每天。随访了16个月，160mg每天那一组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg那组还没达到(意味着或许更长)，77%的病人肿瘤明显缩小!主要的副作用，需要积极处理的比较严重的：皮疹(2%)，腹泻(3%)以及甲沟炎(3%)。　　以往的易瑞沙、特罗凯、凯美纳用于一线治疗，无疾病进展时间大约是11-12个月。AZD9291 一出手就延长了大半年!AZD9291确实是肺癌患者的福音。　

　　（1）妊娠期用药：如妊娠期间服用AZD9291或服用AZD9291后处于妊娠期，则应忠告患者AZD9291对胎儿存在潜在危害。　　（2）哺乳期用药： 因为在对哺乳喂养婴儿来自AZD9291严重不良反应潜能，忠告正在哺乳妇女用AZD9291治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。　　（3）儿童用药：尚未确定在儿童患者中AZD9291的安全性和有效性。　　（4）老年人用药：开拓性分析提示65岁或以上患者当与比65岁年轻患者比较3和4级不良反应发生率较高(32%相比25%)和对不良反应调整更频(23%相比17%)。　　（5）肾受损者用药：未进行专门临床研究评价肾受损

　　1.什么是靶向治疗？和化疗相比有什么不同?　　除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。相比于