2013年的时候CSCO曾发表过关于非小细胞肺癌靶向药耐药后的共识，直到2015年作出了一些更新，沿用到现在。

　　共识一：治疗前应检测EGFR 突变型肺癌的BIM 以判断是否出现原发性耐药。

　　BIM全名为BCL-like11，是BCL-2蛋白家族成员，是活性最强的促凋亡蛋白之一。

　　EGFR-TKI如吉非替尼和厄洛替尼需通过BIM的上调才能引起带有 EGFR突变的肺癌细胞的凋亡。

　　而BIM缺失多态性会导致导致癌症病人对EGFR-TKI的原发耐药或削弱TKI的临床疗效。

　　有报导中国患者的BIMdel多态性携带率为12.3％（75／608），EGFR突变患者的携带率为18.4％（26／141）。

　　广东省肺癌研究所吴一龙团队检测了169例肺癌患者的BIM基因，也发现24.3％（41／169）的患者存在BIM缺失多态性。

　　Ng等研究BIMdel多态性和TKI治疗反应相关性，结果显示，BIM缺失多态性的EGFR突变型肺癌患者vs野生型患者，无进展生存期为6.6个月vs11.9个月。

　　BIM多态性是非小细胞肺癌使用EGFR-TKI的疗效预测因子。

　　共识二：对EGFR TKI耐药的突变型肺癌，建议再活检

　　EGFR-TKI耐药大致分为4类，包括：

　　①出现耐药突变，如T790M 突变。

　　50%的耐药机制是EGFR20号外显子第790 位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M）。

　　②旁路激活，如c-MET 扩增。

　　5%~20% 的EGFR-TKI耐药是由C-Met所引起，C-Met扩增的耐药机制为C-Met 与ErbB3 结合，绕过EGFR 激活下游PIK3/AKT 介导的信号通路，促使肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。

　　③表型改变，如腺癌向小细胞肺癌转化。

　　④下游信号通路激活，如BIM 的多态性导致EGFR-TKI 的原发耐药，通过MAPK1 扩增直接激活下游增殖信号通路产生EGFR-TKI 的获得性耐药。

　　另外K-ras 基因突变和BRAF 基因突变及细胞类型的转变、HER-2 突变等均是耐药的机制。

　　针对再活检所检测到的明确耐药靶点，可根据靶点再进行治疗。

　　共识三：不同的进展方式治疗也不一样

　　ps：假如出现局部进展，有增大或出现1~2 处新的非靶病灶，没有症状或症状没有变化，可认为属于癌基因成瘾，这个阶段停药可能会出现疾病暴发进展，因此可以继续靶向治疗联合局部治疗。

　　美国Colorado大学将适合局部治疗的情况归纳为：适合全脑放疗或脑立体反射或手术切除的没有脑膜转移的颅内进展；颅外≤4 个病灶、同时适于体部立体放射或常规分割放射或外科切除的进展。

　　EGFR-TKI 获得性耐药后的NSCLC 不是单一疾病，而是多种多样，采用相同的治疗方法进行处理显然是不合适的。

　　共识四：根据临床表现来改变治疗

　　ASPIRATION 试证明，如果肺癌患者在没有症状的进展后继续服用TKI的话，无疾病进展生存有3.1个月的获益。

　　许多缓慢、无痛、无症状的疾病进展的患者可以继续应用最初的药物，在临床医生感觉继续维持不会获益时再改变治疗方案。

　　最后

　　2014年，Sacher 发表文章指出在患者出现EGFR 耐药后，考虑疾病进展特点以及是否参与靶向治疗临床试验的步骤方法：

　　①是否是具有临床意义的进展？如有进展为惰性和无症状性进展，可以继续使用TKI，并且监测疗效失败的临床证据。

　　②进展是否为局限性？如果是脑部病灶或者局限性的临床表现的进展可以继续使用TKI 联合姑息性放疗。

　　③是否可进行再活检？可考虑进行再活检明确耐药机制，如细胞类型的转换或者T790M 突变。

　　④是否可以参加临床研究？强烈推荐参加。

　　⑤化疗联合TKI 或者单用化疗。

　　在肺癌患者出现耐药之后需要做基因检测重新确定突变，根据不同的情况选择治疗方案。

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