1.什么是靶向治疗？和化疗相比有什么不同?

　　除了常规的手术、放疗、化疗、生物治疗和中医中药治疗外，针对肿瘤在器官组织、分子水平的靶点不同，可以使用不同的靶向治疗技术进行靶点治疗。局部的病灶靶点可以用局部靶向消融治疗、靶向放射治疗、放射性粒子植入靶向内照射治疗、高能聚焦超声治疗、血管内介入治疗和局部药物注射治疗。分子靶向治疗的靶点是针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。相比于传统的化疗来说，靶向治疗的一个巨大优点体现在其“精准性”上。传统的药物治疗，即化疗，有时“敌我不分，靶点瞄得不准”，就像“集束炸弹”，杀伤力巨大，但在杀伤癌细胞的同时，对正常细胞组织也有一定损伤，甚至有时引起一些较严重的副作用。而靶向治疗，是在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点，来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点来结合发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，实现精准治疗。

　　根据靶向部位的不同，又可以将肿瘤靶向治疗分为二大类，即肿瘤细胞靶向治疗和肿瘤血管靶向治疗。肿瘤细胞靶向治疗是利用肿瘤细胞表面的特异性抗原或受体作为靶向，而肿瘤血管靶向治疗则是利用肿瘤区域新生毛细血管内皮细胞表面的特异性抗原或受体起作用。虽然那些针对肿瘤细胞的单克隆抗体的靶向特性在某种程度上提高了局部肿瘤组织内的浓度，但由于这些大分子物质要到达肿瘤细胞靶区，仍然需要通过血管内皮细胞屏障，这一过程是相对缓慢的。而血管靶向药物则有很大的优势，在给药后可以迅速高浓度地积聚在靶标部位。

　　2.目前临床常用的靶向药物有哪些？

　　近年来,肿瘤靶向治疗的进展随着分子生物学技术的发展和对发病机制从细胞、分子水平的进一步认识已经进入了一个全新的时代。这些领域的进展很快，在临床取得了很好的效果。根据药物的作用靶点和性质，可将主要分子靶向治疗的药物分为以下几类：

　　1）.具有靶向性的表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂，如吉非替尼(Gefitinib，Iressa,易瑞沙)；埃罗替尼（Erlotinib, Tarceva）；ZD1839(Iressa)可以增加PDD、CBP、Taxol、Docetaxel及ADM等药物的抑瘤效果,但不增加Gemzar的抑瘤作用；OSI-774(Tarceva, erlotinib)也是一种表皮生长因子受体-酪氨酸激酶( EGFR-TK)拮抗剂,属小分子化合物。2002年9月,美国FDA批准其作为标准方案治疗无效的晚期NSCLC的二线或三线治疗方案。OSI-774对头颈部肿瘤和卵巢癌也有效；联合化疗治疗胰腺癌的III期临床试验研究正在进行之中；在欧洲进行了OSI-774联合健择+顺铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；在美国也进行了OSI-774联合泰素+卡铂治疗非小细胞肺癌的III期临床试验研究；有些临床试验研究有了初步的结果。Glivec (STI571, imatinib,格列卫)是一种酪氨酸激酶抑制剂,属小分子化合物用于既往干扰素治疗失败的CML慢性期患者有效率达100%，对Ph阳性的急性淋巴细胞性白血病(ALL ) 缓解率也高达70%，Glivec还显示对胃肠道恶性间质细胞瘤(GIST)患者的疾病控制率达80%～90%；对化疗和放疗高度拮抗的恶性胶质瘤(最常见的脑肿瘤)可能有效。

　　2）.针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体，如西妥昔单抗（Cetuximab, Erbitux）；抗HER-2的单抗，如赫赛汀（Trastuzumab, Herceptin）；

　　抗EGFR的单抗，如C225 (Cetuximab, erbitux)提高了5-Fu和CPT-11治疗后失败的结肠癌患者的获益率。显示只要阻断了EGFR,就能重新获得对化疗的敏感性, EGFR抑制剂在一线联合方案的使用有可能效果会更好。抗Her-2单抗赫赛汀(Herceptin)在体外试验中，3 - 100mg/kg均有明显的抑瘤效果。赫赛汀与阿霉素和紫杉醇均有协同抗癌作用,而赫赛汀与紫杉醇的协同作用更为明显。抗CD20抗体(mabthera, rituximab) 已被批准用于低度恶性B细胞淋巴瘤的治疗,并正在探索与化疗联合用于恶性度高的淋巴瘤的治疗。

　　3）.酪氨酸激酶受体抑制剂，如克唑替尼（Crizotinib，Xalkori）

　　克唑替尼™（赛可瑞®），是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，靶向分子包括ALK、肝细胞生长因子受体（HGFR，c-Met）和RON，获得美国食品和药品管理局（FDA）批准用于治疗间变型淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的非小细胞肺癌（NSCLC）。易位可促使ALK基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼™在肿瘤细胞株中对ALK和c-Met在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK或NPM-ALK融合蛋白或 c-Met的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。

　　4）.抗肿瘤血管生成已研制的药物，有bevacizumab和内皮抑素endostatin等，Bevacizumab (avastin, rhuMab-VEGF)是重组人抗VEGF配体单克隆抗体, Endostatin是一种内源性抗血管生成因子,分离自血管内皮瘤。

　　分子靶向治疗药物的研发与应用,对原有的肿瘤治疗学观念与模式将产生巨大的影响，但尽管已取得了一定的疗效，仍有很多问题有待解决，例如:疗效的预测问题,若能预见性地使用于可能有效的患者,则可避免不必要的经费投入；怎样与传统治疗方法配合以达到提高疗效的目的；分子靶向药物的耐药性问题等等。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,药物作用机制将会进一步阐明,药物应用的个体化将会成为可能，更多的肿瘤患者将会从中受益。

　　5）.Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼（Imatinib）和达沙替尼（Dasatinib）；

　　6）.血管内皮生长因子受体抑制剂，如Bevacizumab(Avastin)；

　　7）.抗CD20的单抗，如利妥昔单抗（Rituximab）；

　　8）.IGFR－1激酶抑制剂，如NVP－AEW541；

　　9）.mTOR激酶抑制剂，如CCI－779；

　　10）.泛素－蛋白酶体抑制剂，如Bortezomib；

　　11）.其他，如Aurora激酶抑制剂，组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂等。

　　3.如何看待靶向治疗

　　随着第一个靶向药物格列卫在胃肠道间质瘤治疗中的运用，肿瘤的治疗进入了靶向时代。2015年1月20日，美国总统奥巴马在国情咨文中提出“精准医学计划”，指出“精准医学”已带来一些癌症治疗方式的转变，比如，对于乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及黑色素瘤和白血病患者，基因检测已成为诊疗、预后判断不可或缺的一部分。这一说法经媒体报道后被民众不断放大，让普罗大众一时感到医学领域已经全面进入了精准医疗时代。诚然，相比于传统的化疗方式，靶向治疗能够在减少对正常组织破坏、减轻副作用的前提下，达到更好的疗效，具备改善生存质量的优点。且美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，简称FDA）已经批准了72种靶向治疗药物，给我们带来许多惊喜，使靶向治疗成为了很多患者眼中的“抗癌利器”、“救命稻草”。然而，伴随着靶向治疗日渐被“神化”，许多患者对靶向治疗寄予了过高的期望，使盛名之下其实难副的情况越来越多，往往满心期望换来的却是“人财两空”的悲惨结局。

　　4.靶向治疗能不能明显提高患者的生存率？能否提高所有肺癌患者的生存率？

　　目前大家对肺癌靶向治疗最熟悉的就是易瑞莎、特罗凯、凯美纳这三个药物。这三个药物其实作用机制大同小异，基本机制是一样的，他们给EGFR （表皮增长因子）突变的病人（有此靶点病人）的治疗生存期带来了巨大的变化。使他们的中位生存期从原来的一年左右一下提高到两年半到三年的生存期。这类药物对有这类基因突变的患者生存期的延长是非常明显的，是革命性的变化。

　　一部分肺癌，比如EGFR突变阳性的病人对易瑞莎、特罗凯、凯美纳统称对TKI的药物敏感的病人，生存期的改善那是非常明显的，基本可以使病人的生存期一下子翻了两倍到三倍的时间。但是对于基因突变阴性的没有突变的病人我们到今天为止的治疗还是进步有限，但是也在进步，进步相对来说有限，这样的病人生存期在一年到一年半。

　　5.是不是所有的肺癌患者都推荐去做基因检测，首先要检测什么样的基因？

　　各种条件都允许的话，我们建议是所有的患者都做检测。首先应该检测EGFR基因，其突变阳性的概率在我国非小细胞肺癌人中能够达到30%以上，等于1/3的病人一线就适合吃TKI药物。患者等待基因检测可能需要较长的时间（两周），但是这个等待是值得的（为决定治疗方案）。还有EML4-ALK另一类融合基因的检测，如果这个细胞发生融合基因表达阳性的话，另有靶向药物治疗，疗效类似于现在的易、特、凯对EGFR突变阳性病人治疗，但是发生率在我国加起来不过10%，我们优先做EGFR基因检测，再做EML4-ALK检测。

　　6.哪些人群比较容易突变，跟性别、年龄、种族有没有关系？

　　EGFR基因突变在白种人群里面，整体突变的机会低于百分之十几，而我们中国人全部非小细胞肺癌有30%多，纯腺癌能达到50%的突变。虽然易、特是西方公司发明的药物，但是实际上真的是给我们中国人带来的利益远远大于给西方人，有人称之为上帝给中国人带来的礼物。从人群来说，一般就是女性、不吸烟、腺癌这一类的病人突变率甚至能高达百分之六七十，这一类是高突变的，另外年纪大的一些人可能突变率要比年龄小的一些人突变率高一点，70岁以上的突变率要高于50岁以下的突变率。

　　7.目前为止肺癌靶向治疗常用的药物都有哪些？

　　肺癌靶向药物有几类，一类是TKI类药物。这其中最典型的是EGFR基因突变类的药物，包括刚才说的易瑞莎、特罗凯、凯美纳。还有一类被大家忽略的单抗类的药物，作用在细胞膜外的单克隆抗体，也是阻断这一条通路的药物。还有抗血管生成的药物，但是这些药物都需要和化疗联合在一起，要严格限制。任何药物都要在专业医生指导下，有它相关的毒性和副反应。医生一定会跟你讲你在其中获得的利益和相关副反应及风险，权衡完了以后而且要在监测之下才去治的，不是简单用药。

　　8.肺癌靶向治疗的疗程是如何确定的？

　　靶向治疗目前传统的以一天一片易瑞莎、特罗凯、凯美纳这样的药物为代表，它的流程是目前吃一个月看疗效，看肿瘤有没有增长，如果一个月肿瘤长大了我们认为这个药是没效的，肿瘤没增长和肿瘤缩小这一类的病人我们主张一直吃到肿瘤进展为止。还有抗血管生成的这些药物跟化疗联合在一起，只要做化疗它同时会用，当化疗打到一定周期不做了以后，经济条件允许又没有不能耐受的副反应，一个月用一次一直用到疾病进展，这叫做维持治疗。

　　9.肺癌靶向治疗能和放化疗同时进行吗？

　　先化疗还是先靶向药物治疗，由医生，患者商讨后决定，但目前不主张同时使用，主要是不增加疗效。另外，目前尚未发现先打化疗，无效后再吃TKI类的药物会降低了TKI类药物的疗效，放疗也是同样的，不会影响。抗血管生成药物，还有单抗类的药物必须要跟化疗联合在一起才有效才能起到明显的效果。至于放疗，有些药物是可以的，没有看到严重的不良反应。肺的放疗跟TKI类的药物联合会不会增加放射性肺炎相关的研究，目前为止并没有看到明确的数据增加，但是毕竟目前的相关数据和相关的资料还不够特别充沛，但是在某些特定的病人某些在医生觉得需要的时候这样做我觉得是没有问题的。

　　10.放化疗刚刚结束的时候，有的病人有肿瘤缩小的趋势，这样的病人有医生建议服用靶向药物，这样的方式是否合适？

　　这是非常值得争论的问题，在医生之间也有争论。原则上如果有瘤负荷比较多，我们考虑提前把TKI类药物加上去，如果疗效非常好或者病人耐受比较差或者各种各样的其它情况我们可以休息一段时间，等疾病进展了再吃TKI类的药物。还有分期不同，比如放化疗ⅢAⅢB期的放疗化疗同时做的病人，病灶局限在放射野之内，这一部分病人放化疗结束以后其实目前并不主张用TKI类药物。有一些Ⅳ期的病人在某种情况下换药维持，那个是需要医生根据病人的具体情况来具体是不是用，不能一概而论是还是不是，还需要专业医生做分析。

　　11.靶向治疗常见的副作用有哪些？

　　主要副反应就是皮疹、腹泻、皮肤瘙痒这些问题。但是这些问题轻的没有什么特别的处理。皮肤科抹一些带有激素抗生素的软膏，如果实在难以耐受需要停药，我们先在停药之前一天一片改成隔天一片看一下，这都是没办法的办法。实际上我们并不主张这样，并不愿意让病人停药，毕竟肺癌是要人命的我们还是愿意足量足疗程给药。而实际上因为不能耐受副作用而停药的患者非常少，可能在3%—5%左右。

　　12.吃了靶向治疗药物几个月以后疗效下降，这个是不是证明已经耐药应该换药了？

　　这个也是很有争议的问题，疗效下降指的是什么？可能有些病灶增大了，有些病灶没有变化，有些病灶缩小了。举个例子，比如病人吃TKI类药物，肿块5公分变3公分变2公分一直2公分，就认为对病人有效，我们一直吃下去。但是肿瘤从最小2公分一下子长到3公分我们就认为是肿瘤进展了。但是是不是就应该立刻停药或者换药，目前还有争论。

　　13.靶向药物耐药后怎么办

　　靶向药物虽然通常疗效不错，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。耐药后怎么办？从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。

　　14.EGFR-TKI的耐药

　　对于携带特定EGFR突变的肺癌患者，吉非替尼等第一代靶向药物无疑是患者的福音，遗憾的是治疗过程中总是不可避免地产生耐药性。耐药性产生的机制有很多，包括：(1)EGFR的20号外显子二次突变T790M；(2)癌基因MET或人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)扩增；(3)KRAS基因突变；(4)酪氨酸受体激酶(如AXL)和胞外信号调节激酶(如ERK)的活化；(5)核转录因子κB(nuclearfactor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells, NF-κB)或白细胞介素6受体的活化激活了STAT3通路。其中最常见的是EGFR的T790M突变，约一半左右的肺癌患者耐药后均能检测到该突变。

　　针对EGFR-TKI耐药而设计的新药AZD9291(商品名tagrisso)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，能同时对付NSCLC的EGFR基因突变和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。2015年11月13日，美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)通过快速通道批准了口服新药AZD9291正式上市。FDA批准AZD9291是基于两项AURAⅡ期临床研究的数据(AURA扩展研究和AURA2)。这两项研究证实了AZD9291在411例EGFR-TKI治疗后进展出现EGFRmT790M的晚期NSCLC患者中具有疗效，ORR为59%(95% CI为54%～64%)，其中ORR是肿瘤收缩的评价指标。在一项63例患者参与的支持性Ⅰ期研究中，ORR为51%，中位应答时间为12.4个月。

　　TIGER-X研究是对另一个第三代EGFR-TKI药物rociletinib(CO-1686)进行的Ⅰ～Ⅱ期临床研究，共入组既往接受了EGFR-TKI治疗后疾病进展(progressive disease, PD)、T790M突变阳性的晚期或复发NSCLC患者456例，部分患者具有配对的血浆标本。结果显示，对于既往TKI治疗PD的EGFR突变型NSCLC患者，推荐剂量(500 mg，2次/d)下，rociletinib具有良好的活性和耐受性，ORR为60%，DCR为90%，3级高血糖发生率为17%，因不良事件终止治疗发生率为2.5%。所有患者的中位PFS为8.0个月，无脑转移的患者中位PFS为10.3个月。同时研究发现，血浆检测是T790M突变初试筛选的可行方法，血浆T790M突变阳性患者的ORR为57%。由于rociletinib的安全性原因，在2016年其Ⅲ期临床研究被美国FDA叫停。

　　BI1482694也是一个抗EGFR-TKI耐药(T790M突变)的新药，近日被美国FDA授予靶向EGFR的TKI突破性疗法认定。针对BI1482694的早期临床试验显示，ORR达到62%，而中位缓解时间尚未得出。目前，勃林格正在开展针对EGFRT790M突变的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验，预计2017年将会进行Ⅲ期临床试验。

　　从以上新药研究及临床应用的历程中可以看出，针对靶向治疗的耐药机制进行精准诊断仍然是重中之重，只有了解了靶向治疗耐药的机制，才能够有针对性地进行精准的靶向治疗。

　　15.ALK抑制剂

　　2007年Soda等在NSCLC患者的组织标本中报道了EML4-ALK(棘皮动物微管相关蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因（echinoderm microtubule associated protein-like 4-ALK）融合基因。近些年多个ALK抑制剂的相继问世，同时针对ALK抑制剂的耐药机制研究也越来越深入。

　　2011年克唑替尼作为全球首个ALK抑制剂获得美国食品药品管理局（Food and DrugAdministration, FDA）批准，用于治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者。PROFILE1007、PROFILE1014临床研究结果证实了无论是在二线还是在一线应用克唑替尼，在疗效和安全性方面均较化疗有明显优势；2016年美国临床肿瘤学会（American Society of ClinicalOncology, ASCO）公布了PROFILE1029研究的初步结果，入组人群为东亚非鳞癌患者，对比了一线应用克唑替尼与培美曲塞联合铂类药物化疗的疗效、安全性的差异，结果进一步证实了PROFILE1014的结论，克唑替尼组与化疗组客观缓解率（objective responserate, ORR）分别为88%和46%（P<0.01），无进展生存期（progression-free survival,PFS）分别为11.1个月和6.8个月（P<0.01）。基于这一系列临床试验的结果，无论是美国国立综合癌症网络（NationalComprehensive Cancer Network, NCCN）指南还是中国表皮生长因子受体（epidermalgrowth factor receptor, EGFR）基因敏感性突变和ALK阳性NSCLC诊断治疗指南针对ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者均推荐一线治疗首选克唑替尼。

　　色瑞替尼（Ceritinib）作为一种二代ALK抑制剂，ASCEND-1结果显示，既往接受或未接受过克唑替尼治疗的晚期NSCLC患者，接受Ceritinib治疗，ORR为58%，PFS为7个月，其中接受过克唑替尼治疗后进展的人群，ORR为56%，PFS为6.9个月，未经克唑替尼治疗的患者PFS为18.4个月。2014年4月29日FDA批准了Ceritinib用于克唑替尼治疗进展后或对克唑替尼不能耐受的晚期NSCLC患者。2016年WCLC公布了III期随机多中心研究ASCEND-4的结果，该研究在初治ALK阳性NSCLC中对比了一线应用Ceritinib同化疗之间疗效的差异，入组376例患者，Ceritinib组ORR为72.7%，PFS长达16.6个月，不伴有脑转移的患者中位PFS长达26.3个月，化疗组ORR仅为26.7%，PFS为8.1个月。此研究使Ceritinib有望成为ALK阳性NSCLC患者一线治疗的新选择。

　　2014年7月，日本批准了一种新的第二代ALK抑制剂Alectinib，北美II期（NP28671）和全球II期（NP28673）临床研究结果显示ORR分别为52%和50%，PFS分别为8.1个月和8.9个月，耐受性良好，2015年FDA基于上述两项研究批准Alectinib用于经治的ALK阳性NSCLC。关于Alectinib对比克唑替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者的III期临床研究（J-ALEX），2016 ASCO也有了初步结果，ORR分别为85.4%和70.2%，Alectinib组中位PFS尚未达到，克唑替尼组中位PFS为10.2个月，安全性方面，Alectinib组耐受性更好，因任何原因AE停药率为8.7%，而克唑替尼组停药率达20.2%，无论疗效及安全性方面，Alectinib组均有更大优势，Alectinib具有成为ALK阳性NSCLC患者一线标准治疗的潜力，但本研究两组入组基线稍欠平衡（克唑替尼组基线脑转移患者更多），且仅为日本III期临床研究数据，其结果还有待全球ALEX结果证实。

　　2016年ASCO公布了关于二代ALK抑制剂Brigatinib的国际多中心II期研究（ALTA）结果，入组人群均为克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC患者，90 mg剂量组中位PFS达9.2个月，180 mg剂量组中位PFS已超过1年，达12.9个月，2个剂量组疗效确切，安全性可耐受，疗效和安全性支持180 mg方案，Brigatinib有望成为治疗克唑替尼耐药的ALK阳性NSCLC的新选择。目前Brigatinib 180 mg方案对比克唑替尼治疗未接受过ALK抑制剂治疗患者的III期临床研究已经启动（ALTA-1L,NCT02737501）。

　　Lorlatinib是辉瑞公司推出的第三代ALK抑制剂，2016年ASCO公布的I期/II期临床研究数据显示其出色的疗效，入组41例ALK阳性NSCLC患者，14例患者接受过一种ALK抑制剂治疗，26例患者接受过1种以上的ALK抑制剂资料，两组ORR分别为57%和42%，PFS分别为13.5个月和9.2个月，整体ORR为46%，PFS为11.4个月。

　　ALK抑制剂耐药机制

　　ALK新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。

　　第二种ALK基因相关的耐药机理，不是因为ALK产生了突变，而是扩增。ALK还是原来那个ALK，但是变多了。

　　非ALK突变造成的耐药:

　　65%左右对克唑替尼耐药，和ALK本身无关，它既没有发生突变，也没有扩增。这种情况下，最常见的是原因是：癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。

　　针对不同的耐药原因，采取不同的治疗方法。“ALK主导机制”导致的获得性耐药，可通过二代、三代ALK抑制剂来治疗，对于常见的L1196M、G1269A、C1156Y、S1206Y、F1174L突变，Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib均可克服，然而Ceritinib对G1202R、1151Tins、F1174C、L1198F耐药，Alectinib对G1202R、V1180L、I1171T、1151Tins突变耐药，Brigatinib对于G1202R、1151Tins突变需治疗加量，三代药物Lorlatinib可克服常见克唑替尼耐药突变，对V1180L、I1171T突变效果不详，然而对于L1198F耐药突变，克唑替尼却可克服L1198F耐药。因此ALK耐药后明确耐药突变的类型对于后续药物的选择仍然有一定的临床意义。而“ALK非主导机制”导致的获得性耐药可通过联合热休克蛋白、其他特定靶点的靶向药物、化疗等办法来克服。

　　ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，还有多个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。

　　比如， 2代靶向药，色瑞替尼和艾乐替尼，在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果，让50%-60%患者肿瘤再次显著缩小。

　　由于ALK耐药后的突变不同，这对后续药物的选择有非常重要的影响。

　　目前临床中后续的ALK靶向药物至少有6种，它们各不相同，尤其对各种ALK新突变的效果不同。

　　16.肺癌靶向治疗还有哪些靶点？

　　ROS1转位

　　1%-2%NSCLC患者的ROS1基因有6q22染色体重排，腺癌，年轻及不吸烟患者最常见。最近，FDA批准克唑替尼治疗ROS-1阳性的NSCLC患者。试验表明，50位化疗经治的ROS-1阳性患者中，72%对克唑替尼响应，中位生存期19.2个月。一些ROS1抑制剂正在评估当中，包括ceritinib, cabozantinib，entrectinib , 和lorlatinib。一个病例研究报道ceritinib对克唑替尼治疗后进展的ROS1阳性患者具有抗肿瘤活性。

　　MET扩增或突变

　　MET信号能被扩增或MET受体基因14外显子突变激活。14外显子接合突变在肺癌人群中占大约3%，扩增占1%-2%,尤其是那些没有其他突变的患者。MET扩增和过表达可能导致EGFR或其他靶向酪氨酸激酶抑制剂治疗后进展。目前在研的MET抑制剂包括INC280, MGCD265和 volitini等。

　　临床针对间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)和ROS1的靶向药物是克唑替尼，该药物也是Met基因的抑制剂。研究显示，60%以上ALK-棘皮动物微管结合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4， EML4)阳性的肺癌患者，采用克唑替尼进行治疗时可维持病情稳定，效果好的甚至可诱导肿瘤萎缩，这些阳性患者的中位无进展生存时间(progression free survival, PFS)约为8～10个月。而传统化疗方法的客观反应率(objective response rate， ORR)仅为20%，PFS也只有2～3个月。此外，克唑替尼在ROS1突变阳性的肺癌患者中疗效显著，ROS1重排阳性的进展期NSCLC患者对克唑替尼治疗的ORR为72%，疗效持续的中位时间为17.6个月，比ALK重排阳性的患者更长。新近的报告显示，EGFR敏感突变及ALK-EML4融合突变的晚期NSCLC采用以分子靶向为主的多学科综合治疗，中位生存时间达到3.4年。驱动基因检测指导肺癌精准治疗已经成为21世纪肺癌临床研究的最重大成果，也成为今天肿瘤精准医学的典范。

　　BRAF突变

　　BRAF是KRAS通路下游重要的信号分子，可激活MAP激酶通路。大约2%的NSCLC患者有BRAF突变，主要是吸烟的腺癌患者。有一半的BRAF突变是BRAF V600E突变。Dabrafenib和其他BRAF抑制剂可引起RAS信号的补偿性增加。因此，黑色素瘤和肺癌的相关研究通常将BRAF抑制剂与MEK抑制剂联合应用。

　　HER2突变

　　HER2突变在NSCLCs中占到1%-2%，主要是在女性，不吸烟以及腺癌患者中多见。多数HER2突变是20外显子框移。回顾性分析显示HER2阳性患者的疾病控制率可达到非常高的水平（曲妥珠单抗为基础的治疗DCR有93%，阿法替尼达到了100%）

　　KRAS突变

　　KRAS突变是最常见的驱动基因改变，最常见于腺癌，尤其是亚洲的不吸烟人群中。但是多数靶向该基因的药物却疗效甚微。但这其中，口服MEK抑制剂selumetinib却是个例外。Selumetinib联合多西他赛对照安慰剂联合多西他赛，可显著改善疗经治的KRAS突变阳性NSCLC患者的PFS（5.3个月VS2.1个月 ,P=0.014），MEK抑制剂的临床活性还要等待正在进行的3期试验的结果。

　　NTRK转位

　　NTRK1转位是NSCLCs的一种罕见驱动突变。一项研究表明1378名患者中仅发现了一例。

　　EGFR单克隆抗体

　　EGFR信号通路在肺癌形成过程中有着重要的作用，即使没有EGFR突变的肺癌中也是一样。基因扩增以及自分泌和旁分泌刺激导致的EGFR过表达和激活常见于鳞癌中。EGFR单克隆抗体cetuximab和necitumumab在晚期NSCLC具有临床研究，necitumumab联合吉西他滨/顺铂 VS 吉西他滨/顺铂一线治疗晚期鳞癌患者的一项研究中，necitumumab组改善了OS,因此获得FDA的批准治疗晚期肺鳞癌。

　　抗血管生成药物

　　血管生成在肿瘤发生发展进程中非常重要。VEGF是主要的调节因子，VEGF表达增强与预后差相关。VEGF抗体贝伐单抗与细胞毒药物联合可有显著获益。在REVEL研究和LUME-lung1研究中，VEGFR抗体ramucirumab和靶向VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制剂ninedanib与多西他赛联用时，相比多西他赛单药组，均可改善PFS和OS。

　　免疫检查点抑制剂

　　近年来，免疫治疗在NSCLC中显得越来越重要。PD-1单克隆抗体（nivolumab,  pembrolizumab）和配体PD-L1抗体（(atezolizumab,durvalumab,avelumab）都在进行临床研究中，其中nivolumab,  pembrolizumab已被FDA及EMA批准治疗化疗经治的晚期非小细胞肺癌。

　　17.靶向治疗的误区有哪些？

　　从某些情况下来说，靶向药物的确如报道中的那么有效。但是必须要说明的一点是，这样的有效性是加有限定性的：

　　误区一　无论是谁、无论患了什么肿瘤，都可以采取靶向治疗。

　　很多患者在选择靶向治疗时十分盲目，仅通过网络搜索，轻信网络广告宣传，或被某些不规范的医疗机构所误导，因而产生了这样的错误印象。实际情况是，靶向治疗的适宜人群是十分有限的。不是所有的肿瘤病人都有“特定靶点”，或者说不是每个肿瘤病人都有目前已知靶向药可以针对的靶点。人的个性是各不相同、千般百种的，肿瘤也是一样。有特定靶点的肿瘤病人事实上并不多，同一部位的肿瘤其性质也可能不同。靶向药物是对特定肿瘤细胞产生作用，而与其大小无关，因此即便是同一部位的肿瘤，也并不意味着可以使用同样的靶向药物。

　　而决定患者是否适用于靶向治疗的关键是基因检测。随着科技的进步，一滴血，一些体液就可以测基因，探寻肿瘤的发生机理。需要指出的是肿瘤的发生和发展是多样的，并不能单一地依靠一种机制来解释和治疗。本案例中的患者测了全基因，但胃的腺癌的异质性和遗传性十分复杂，根据我们已经掌握的一些知识，他仍无法使用现有的药物进行靶向治疗。因此如果没有找出明确的分子靶点，使用靶向药物是不会起到作用的，既浪费钱又可能产生反作用。因此，本案例中的患者采取化疗和新的临床试验药物进行治疗或许才是对症下药。值得注意的是，部分癌症患者可以单用靶向药物治疗，而不必先进行毒副反应较明显的化疗。但许多靶向药物仍要与传统的化疗药物联合使用，才能发挥最佳疗效

　　误区二　测出了靶向基因，针对性地服用靶向药就可以药到病除，高枕无忧了。

　　“为何吃了靶向药物还会再长肿瘤呢”，那是因为靶向药物同传统药物一样，癌细胞对靶向药物可产生耐药性。药物的耐药性分为两种情况，一是原发性耐药，指使用后没有治疗作用，肿瘤继续生长或转移到其他部位，未曾出现过临床获益；二是获得性耐药，指接受治疗有效后又恶化。分子靶向药物不是万能的，目前已经开发的靶向药物中，少数靶向药物疗效突出，但多数药物的单用有效率基本都在10%—15%左右，对患者生存期的延长也有限。其原因正是因为大多数肿瘤都是多靶点多环节的调控过程。以非小细胞肺癌为例，其生长除了受到表皮生长因子受体信号传导通路中的各种基因的调控以外，很多其它因子也直接参与肿瘤的生长或间接影响细胞周期及其它生物过程，这给分子靶向药物的开发和应用带来了相当困难。

　　为了提高靶向药物的治疗效果，目前临床上常常将靶向药物与化疗药物或内分泌药物联合使用，这可以大大提高部分癌症的治疗效果。但是建议在使用药物之前，到专业的医疗机构进行咨询。弄清楚癌细胞对靶向药物的耐药机制，针对不同的耐药机制，开发能够克服肿瘤耐药性的药物或治疗方法，是目前整个医学界仍需共同面临的一个亟待解决的问题。

　　误区三　有了靶向治疗就可以不必手术或化疗了。

　　许多患者和患者家属都认为，只要吃了药就可以不用再进行手术治疗。其实并不是这样，靶向治疗仅仅是作为一种治疗模式，并不能替代传统的手术和放化疗。目前大部分的靶向药物的临床试验都是基于传统的综合治疗来检验效果的，仅仅有部分疾病，如间质瘤等，因化疗有效率低所以只能采用靶向治疗的手段。手术不仅可以活检取得病理，从而验证靶点的作用，而且它是目前根治肿瘤的最重要途径。因此目前医学界的普遍共识是，即便来到了靶向治疗时代，肿瘤的综合治疗理念也是根本。

　　虽然我们在前文中提到说靶向治疗具有副作用小的优点，但是任何一种针对肿瘤的治疗方式都不能说是完全没有风险和危害的。毕竟在杀死肿瘤细胞的同时，不可能不对正常的细胞产生影响。靶向治疗诱导的内分泌毒性会对生活质量产生负面影响。疲劳、头痛可能通常会被归因为是化疗所致，但实际上是由内分泌毒性导致的。此外，腹泻，肝炎及肝酶升高，皮肤干燥痤疮头发脱色，胃肠道穿孔出血，凝血和伤口愈合障碍，高血压，儿童还有免疫抑制和精子产生障碍等也是靶向治疗比较常见的副作用。不同的药物的副作用也会有所不同。因此在靶向治疗的过程中，与内分泌科医生协同对病人进行治疗是有帮助的。

　　当然也没必要因此而讳疾忌医，在治疗的过程中，医生会根据患者的体质和治疗效果对药物的使用、药量的控制进行调节，在保证肿瘤治疗的效果的同时，将可能的副作用降到最低。

　　18.如何正确合理进行靶向治疗？

　　总体来说，靶向治疗还是一项新的治疗方式，虽然它本身也在不断发展进步，但千万不能过分夸大它的疗效和适用范围，任何一种治疗方式也都有其局限性，理性地认识、选择适宜的治疗方式才有助于人们战胜肿瘤病魔，对于靶向治疗如下几点值得关注：

　　第一，靶向药物是否对特定肿瘤有效，需要循证医学的证据支持，目前在乳腺癌、肺癌、肠癌、黑色素瘤、间质瘤等肿瘤中证据比较充分。值得注意的是，即便是同一部位的肿瘤，其性质也可能不同，并不是所有患者均适合靶向治疗。

　　第二，进行靶向治疗必须进行基因或蛋白检测，通过检测才会发现患者是否有靶向药物对应的某些分子标志物，进而预测患者是否能够从中受益。要知道，某些基因或蛋白的特征甚至是使用特定靶向治疗的禁忌证，也就是说靶向治疗可能对某些人群产生反作用。

　　第三，针对同一靶点可能存在多种靶向药物，同时药物摄入的类型也并非均为口服，有些会采用静脉注射的形式。医生会根据患者的病情特点、以往的用药情况，来综合决定用药的类型和种类。比如当使用某一种靶向药物后出现病情进展的情况后，使用另一种靶向药物或可改善耐药性，抑制肿瘤细胞生长。

　　第四，靶向药物使用的时长，一般在术后有相对固定的时长要求。但是对于一些复发转移的患者而言，尤其是通过基因检测，发现对靶向药物敏感的患者，医生一般会建议使用的时间越长越好，以确保巩固疗效。

　　第五，有些靶向药物并不能单独使用，对于某些肿瘤的治疗还是要采用综合性诊疗。比如在乳腺癌治疗当中，不能单独使用靶向药物赫赛汀，还要联合化疗和内分泌治疗才能取得较好的治疗效果。

　　第六，可以通过网络获得一些靶向药物的基本介绍，但是不要盲目地将靶向治疗的经验简单复制到具体的病情治疗中。毕竟肿瘤是一种较为复杂的疾病，个体的差异性较大，还是建议患者到规范的医院，找专业的医生获得专业的治疗意见，结合患者的实际情况，做出合理的治疗选择。

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