首页 >> 医药资讯 >> EGFR基因突变和对应的靶向药物
EGFR基因突变和对应的靶向药物
时间:2017-11-08   作者:奥希替尼 【转载】   

  一、EGFR基因的突变位点

  肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(NSCLC)占全部肺癌的80%左右。目前,晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里,EGFR基因的突变频率非常高,尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。

  如上图所示,EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上,其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%,21号外显子的L858R点突变占40-45%,这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变,也就是突变后可以使用某种靶向药物,也有耐药位点,即突变后对某种靶向药物耐药(如T790M突变就是一个耐药位点,而且占了50%左右的突变频率)。

  二、EGFR的第一代靶向药物

  如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点,也就是19号外显子的非移码缺失,或21号外显子的L858R错义突变,可以考虑使用第一代EGFR靶向药物,也就是吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特罗凯)和埃克替尼(凯美钠)。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效,也有可能存在其他耐药位点,如下游的KRAS、BRAF等激活突变,以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候,一定最好系统地把常见的突变基因都做了,一个是避免不是EGFR突变而存在漏检,第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下,如果存在耐药基因突变,使用靶向药物是获益不大的,反而花费很多药物费用。

  如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者,由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率,以及更高的血浆暴露浓度,因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼,所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高,靶向聚集于颅内转移灶。所以对于脑转移的患者而言,使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似,但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次,在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的,厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。

  图2:厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率,可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼,但是吉非替尼也具有入脑能力。

  另外一篇Plos One研究分析了截止到14年的一些临床研究,对四种EGFR的靶向药物:易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼(2992)进行了统计,阿法替尼是第二代EGFR TKI,为不可逆抑制剂,具有EGFR和HER2两个靶点,对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相关临床数据进行归纳和预测,结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效,但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些,但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些。

  图3:四种EGFR TKi的疗效和副作用比较

  三、EGFR罕见突变和阿法替尼

  吴一龙教授领导的课题组,对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况进行了研究,发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好,存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好,但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好,这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大,因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年,即更高概率存在T790M突变的患者,谨慎使用阿法替尼,而更应该使用已经获准上市的奥希替尼(AZD9291)。

  四、EGFR第一代靶向药物的耐药原因

  一般而言,EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间,耐药的主要原因是产生了T790M突变,该突变概率在60%左右,一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼(AZD9291),是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI,当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变,其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等,还有部分患者转变为了小细胞肺癌。

  对于如何解决EGFR耐药的问题,这个应该是对症下药。关键还是首先找出耐药原因,有针对性的使用治疗措施。

  五、奥希替尼(AZD9291)的耐药

  奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI,针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中,奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率(ORR)分别为57%和61%,目前已上市。不过已有患者表现出对该药的耐药,经过基因组测序发现,主要的突变位点是EGFR基因上的C797S。如果C797S和T790M在不同的染色体上,则称为反式构型,患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制(如特罗凯联合奥希替尼),但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上,也就是顺式构型,则目前没有任何靶向药物可以控制,患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物,以及适当空窗,等耐药基因丢失后,寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。

  EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案

  不过Nature杂志一篇文献表明,在模型老鼠试验里,使用EAI045联合西妥昔单抗(爱必拓)可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是文末引用的第十篇参考文献。但是除了这篇文献以外,关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题,即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。

  奥希替尼耐药的原因除了C797S之外,还有c-MET扩增,小细胞肺癌转化,下游KRAS或BRAF基因激活等,具体的处理措施与图5的类似。但目前来看,主要的耐药原因还是出现了C797S突变,需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来,使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者,建议尽量停止一代和三代的联合,避免给肿瘤施加太大的选择压,后续更加棘手。

  此外,BIM缺失多态性也是耐药的重要原因:BIM是BCL-2(B淋巴细胞瘤-2)样蛋白11,可激活细胞中的程序性细胞死亡(也被称为凋亡通路)。有数据统计表明12.8%的亚洲人存在BIM缺失。研究表明BIM缺失是亚洲患者使用EGFR TKI更短PFS(无进展生存期)的一个独立预测因素,BIM缺失的患者PFS为4.6个月,野生型的患者为8.6个月。

  如上图9所示,在肺癌的细胞里,存在BIM缺失的细胞系,不管是PC-3(携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系是杂合型的BIM缺失)和PC-9 BIMi2-/-(携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系纯合性BIM缺失)都对EGFR的靶向药物耐药。即一代的吉非替尼、二代的阿法替尼和三代的泰瑞沙(奥希替尼、azd9291),在缺失BIM的癌细胞系里,都不能有效地促进癌细胞凋亡了,实际临床的表现就是耐药。而对照PC-9(携带EGFR基因突变的非小细胞肺癌细胞系,该细胞系没有BIM缺失)细胞系里使用靶向药物,癌细胞的凋亡比例很大。

  但在动物模型的体内试验里,我们可以看到如果奥希替尼和伏立诺他(一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂,能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用)联合可以解决BIM缺失导致的奥希替尼耐药。

  如图10所示,对于不存在BIM缺失的PC-9肺癌细胞接种的老鼠模型,奥希替尼可以将肿瘤缩小。对于存在BIM缺失的PC-9 BIMi2-/-接种的老鼠模型,这个时候单独使用奥希替尼不能让肿瘤病灶缩小(右图的蓝色柱状图),单独使用伏立诺他也是不行的。如果将奥希替尼和伏立诺他两种药物联合,则可以将肿瘤缩小。

  不过这个研究是研究性质的论文,试验是在细胞学、动物试验里进行的,因此没有通过严格的临床试验证明泰瑞沙和伏立诺他联合,可以解决BIM缺失多态性导致的奥希替尼耐药,这并不能构成治疗依据,但是却为泰瑞沙耐药的患者提供了一线思路。

  建议泰瑞沙耐药的患者在明确耐药原因时,也就是在做基因检测时,使用新发的耐药后长出的组织样本,着重咨询一下基因检测公司是否可以包含BIM缺失这个项目,因为不是所有的泰瑞沙耐药都是C797S的问题,具体究竟是那种耐药原因导致的问题,只有明确到了,才有后续的解决方案,如寻找入组这两种药物组合的临床试验等。

  海得康发掘国际新药动态,为国内患者提供全球已上市药品的咨询服务,如丙肝新药印度吉三代、肝癌新药印度多吉美、PD1、PDL1、肺癌AZD9291等,帮助国内患者选择更新更有效的治疗药物和手段,更多药品信息及购药渠道,详询:400-001-9763,010-67385800,微信:headkonhdk     www.headkonmed.com


在线客服
- 医学顾问
  • 点击这里给我发消息
seo seo