肺腺癌中EGFR基因突变更多的治疗措施是酪氨酸激酶抑制剂，也就是一代靶向药物易瑞沙，如果出现T790M突变则使用泰瑞沙（奥希替尼，AZD9291）。但是不可避免地，AZD9291也会耐药，而且目前来说耐药机制并不是很清楚。

　　一个很常见的耐药突变是C797S突变，据统计约有33-36%的突变频率。还有一种耐药突变是MET基因扩增等。但是对于使用Co1686的患者来说，出现C797S耐药突变的概率仅有3%，这说明第三代靶向药物耐药的机制非常复杂。

　　目前已经有很多的病友在思考和寻找一个答案：C797S和T790M 顺势构型导致的AZD9291耐药，究竟该怎么解。之前有研究说EAI045或AP26113与爱必妥联合在体外和体内证明了其疗效，当然还缺乏临床试验数据。

　　今天给大家编译的一个最新文献则说，MEK抑制剂和AZD9291联合可以解决获得性耐药，现在我们来看看是怎么回事。

　　看懂这个文献机制，首先解释下面几点：

　　Bim基因上调表达，AZD9291诱导EGFR突变的癌细胞凋亡，这个过程需要经过一个Bim基因表达量上调，如果阻断Bim基因的上调，则AZD9291不能诱导肺癌EGFR突变的癌细胞凋亡了。

　　Mcl-1基因下调表达，AZD9291诱导EGFR敏感癌细胞凋亡，这个过程需要经历Mcl-1基因的下调，如果阻断这个基因的下调，也影响了AZD9291的活性。

　　EMK抑制剂，如司美替尼（AZD6244），曲美替尼（GSK1120212）可以在对AZD9291耐药的肺癌细胞里将Bim基因上调，将Mcl-1基因下调。也就是让耐药的细胞重新对靶向药物敏感和凋亡。

　　如上图所示，EGFR基因的驱动肿瘤增殖的信号，会经过RAS、RAF等一系列蛋白的传递，到Bim和Mcl-1上，然后再影响细胞的凋亡。所以上面蛋白之间的上调或下调究竟是怎么回事也无需彻底弄清楚，为何MEK这个靶点影响到AZD9291的获得性耐药上，只要知道从信号通路上这是有逻辑关系的即可。

　　如上图所示，单独使用AZD9291，或者MEK抑制剂（AZD6244或GSK212），都不能抑制癌细胞凋亡，而将这两种药物组合起来，就可以达到比较好的抑制效果，见上图红色方框的部分。

　　PC-9/3M是一种肿瘤细胞系，这个癌细胞系包含三种基因突变，分别是19外显子的敏感突变，T790M这一对一代TKI耐药的突变，还有C797S对三代耐药的突变。

　　如上图所示，如果是AZD9291和GSK212（曲美替尼），或者AZD9291和另外一种MEK抑制剂PD901联合，则肿瘤细胞系的凋亡比例就非常大。而如果是单独使用这两种药物的任何一种，都不能很好地达到促进肿瘤细胞凋亡的效果。

　　不只是体外试验，在体内试验中，通过老鼠模型，也证明了这两种药物的联合起到较好的对肿瘤的抑制效果。如下图所示。

　　如上图所示，HCC827/AR和PC-9/AR都是对AZD9291耐药的癌细胞系，其中HCC827可以检测到MET扩增和蛋白超活化，但是PC-9/AR细胞没有能检测到C797S，这两种癌细胞接种老鼠。

　　我们可以从上图看到，单独一种药物，老鼠的肿瘤都是很大，而如果把AZD9291和MEK抑制剂GSK212（曲美替尼）联合，则肿瘤病灶就变小了，起到了很好的抑制效果。这里需要注意，没有接种PC-9/3M细胞，这个细胞是带有C797S的，因此联合用药体外证明了促进肿瘤细胞凋亡的效果，但是老鼠模型体内试验没有做这个。

　　这篇文章就给大家解读到这里，合并之前的两篇文章，目前在体外试验，老鼠模型中解决AZD9291耐药的用药策略有了三种。

　　AZD9291和MEK抑制剂（如司美替尼、曲美替尼联合使用）。

　　所有上面这些都是临床前的一些科学研究，这不表明可以这么用药，有些病友盲试过AZD9291和索拉菲尼（多吉美）的联合，多吉美这个药物是具有MEK靶点的，疗效方面目前还没有统计。关于AZD9291和MEK抑制剂的联合，是否真得可以解决三代靶向药物的耐药问题，尤其是棘手的C797S，这需要进一步的临床试验数据才能知晓。

　　当然我们假设对于AZD9291耐药，如果加上MEK抑制剂有效，可能也不是一劳永逸的，癌细胞总是可以找到耐药策略。因此如何在靶向药物敏感、耐药基因突变刚刚产生的时候，间隔或穿插其他治疗措施，避免耐药基因突变的过早产生和累积，最大化靶向药物的有效时间，可能才是最理想的。

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