一、EGFR与EGFR-TKI

　　肺癌是中国恶性肿瘤发病率第一位的癌症。其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%，而中国非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变的比率可高达50%左右。PI0NEER研究显示：中国晚期非小细胞肺癌患者中EGFR基因突变率为50.2%。

　　很遗憾的是，2/3的患者就诊时已局部进展和转移，失去手术治疗的机会。晚期NSCLC的传统化疗疗效面临瓶颈。接受一线化疗的NSCLC患者的客观缓解率大约只有20%，总生存时间（OS）只有8-10个月。

　　晚期非小细胞肺癌治疗已进入靶向时代。EGFR-TKI（表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂）是最早进入临床应用的靶向治疗药物，已成为EGFR突变阳性患者的一线治疗的标准方案和最大研究热点。

　　二、EGFR-TKI分类

　　第一代EGFR-TKI

　　当EGFR基因上外显子18、19、20、21中发生突变，特别是外显子19、21发生突变时，会造成肿瘤细胞无限增殖。这种现象过去称为驱动基因活化突变，现在叫做基因敏感突变。特罗凯、易瑞沙、凯美纳这些药就是专门针对这一突变进行治疗，属于第一代的EGFR-TKI靶向药——即表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。

　　易瑞沙在中国用得多，很大原因是因为它在中国首先上市。目前，易瑞沙在亚洲和欧洲用得多，特罗凯在美国用得多。这两种药的临床副作用也是非常相似，主要是皮疹，腹泻和无食欲，这些副作用的根本原因都是因为药物不仅抑制肺癌中突变的EGFR蛋白，也能抑制正常细胞的EGFR功能。

　　第二代EGFR-TKI

　　第二代EGFR-TKI靶向药有两种，一种是已经上市的阿法替尼，另一种叫达克替尼。第二代的靶向药也是作用在EGFR基因上的。研究结果发现，EGFR的G719X、L861Q和S768I这些突变位点，他们对阿法替尼反应率较好，但是其他的突变位点对应阿法替尼的反应率不是很理想。另外，阿法替尼对T790M突变和20外显子插入突变的控制效果也不是很好。在临床实际运用过程中，其疗效并没有优于第一代的靶向药，而且相对而言第二代靶向药的副作用更大。更重要的是，第一代靶向药出现耐药后，第二代EGFR-TKI靶向药也不能克服耐药，所以现在第二代的靶向药临床运用并不广泛。

　　EGFR-TKI耐药机制

　　第三代EGFR-TKI

　　第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物8-1年内出现抗药性，肿瘤可能开始反弹。每个病人对靶向药产生抗药性的原因不尽相同，但50%~60%的EGFR抑制剂耐药与T790M突变有关。

　　临床研究证明，抗EGFR T790M突变治疗，可使肿瘤细胞“正常化”，在一二线治疗失败后或可提高疗效。因此针对EGFR T790M突变，已被认为是第三代有效的抗癌策略。近年来，抗EGFR T790M药物在肿瘤治疗领域取得了一定进展。

　　2017年4月，阿斯利康宣布，靶向T790M突变的非小细胞肺癌新药Tagrisso（奥希替尼，AZD9291）的上市申请已获得CFDA批准，不日即可在中国正式上市。AZD9291（奥希替尼）是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变（包括18，19，21突变）和EGFR-TKI获得性耐药（T790M），它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。

　　另外，艾维替尼（AC0010）是杭州艾森医药研究有限公司自主研发的中国首个第三代EGFR靶向药物，主要治疗现有EGFR抑制剂治疗失败，且具有T790M耐药突变的晚期非小细胞肺癌患者。该药是国内第一个进入临床研究的新一代EGFR抑制剂。艾维替尼的早期临床试验，已显示对EGFR T790M突变具有明显的抗肿瘤活性。但至于最终是否能真正为肺癌患者带来希望，还需要我们拭目以待。

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