肺癌脑转移患者的治疗一直是临床医生关心的话题，随着我们对此类患者的研究越来越深入，目前可选择的治疗手段多种多样，但如何达到最佳治疗效果，是我们需要考虑的问题。为此，特邀请马进安教授，为我们分享目前肺癌脑转移患者的治疗进展。

　　中南大学湘雅二医院 马进安教授

　　EGFR敏感突变的非小细胞肺癌脑转移患者的治疗现状和挑战有哪些？

　　马进安教授：非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移是临床最为常见的转移部位。10%-20%的NSCLC患者初诊时即存在脑转移，25%-50%的NSCLC患者最终会发生脑转移，70%的NSCLC脑转移为多发病灶。自然病程约1-3月，传统治疗后中位生存时间也仅有6-7个月，1年生存率约20%。可供选择治疗方式包括：手术、WBRT、SRS、TKIs、化疗。NSCLC脑转移根据基因分型可分为基因突变型和野生型，EGFR敏感突变阳性患者更易发生脑转移；根据病灶的多少分为颅内肿瘤不超过3个和多发转移（>3）。医生要根据临床不同的情况综合考虑，选择不同的治疗方式，争取最好的疗效和生活质量。

　　A、单发或转移灶≤3个的NSCLC脑转移治疗策略：手术慎重选用，立体定向放疗是核心治疗

　　手术治疗适用于颅内转移灶为单发或转移灶≤3个、病变位置位于非重要功能区、颅外病灶控制良好或可控、全身状况良好的患者。手术宜慎重选用，可获取病理组织用于进一步的检测分析和指导后续治疗。

　　立体定向放疗是核心治疗：在NSCLC单发或转移灶≤3脑转移的治疗中，SRS扮演着非常重要的角色，推荐剂量为20～24 Gy。SRS治疗脑转移患者的疗效确切，有着较好的局部控制率。研究表明SRS加WBRT与单独SRS组中位OS分别为11.1个月和11.3个月，1年无疾病进展生存期分别为86%和80%。

　　全脑放疗（WBRT）：推荐剂量为30Gy/10F或40Gy/20F，单独使用临床不做推荐。联合手术或SRS能提高颅内转移灶的控制率但并不提高生存疗效。研究显示，对于1～3个脑转移灶的患者，术后或者SRS后辅助WBRT可以减少颅内复发，但是并未提高OS。WBRT的加入似乎意义不大，而且影响患者的认知功能与生活质量。

　　对于EGFR敏感突变的单发或转移灶≤3个的NSCLC脑转移患者，鉴于BRAIN研究的良好结果（颅内ORR 67.1%，颅内DCR 84.7%），且埃克替尼起效快及副作用小，就我个人而言，临床可以考虑先使用埃克替尼治疗1月，复查评价疗效后再选择手术或者SRS。其中达到ORR的患者可以缩小放疗或者手术的范围，降低并发症的发生。

　　B、转移灶>3个的NSCLC多发性脑转移的治疗

　　NSCLC多发性脑转移患者采取传统的WBRT疗效甚差，如何提高该类患者是临床急需解决的问题。SRS+WBRT应该是国内真实世界中临床医生最常用的选择。

　　一项日本研究（JLGK0901）结果表明SRS可以单独作为NSCLC多发脑转移（5-10个）患者的选择。

　　对于EGFR敏感突变的NSCLC多发脑转移患者，BRAIN研究的结果显示埃克替尼组颅内PFS 10.0个月，显著优于WBRT组颅内PFS 4.8个月。所以对于无脑转移症状的EGFR敏感突变的NSCLC多发脑转移患者，可以首选埃克替尼进行治疗。即使是对于有脑转移临床症状的此类患者，个人觉得也可以在强力脱水等支持治疗下，予以首选埃克替尼进行治疗。研究表明，EGFR-TKIs常规剂量治疗脑转移，肿瘤退缩的中位反应时间为4.2周。因此对于脑转移症状比较明显的EGFR敏感突变的NSCLC多发脑转移患者，鉴于埃克替尼超宽的治疗窗与安全性，可以在常规125mg Tid的剂量上增加到375mg甚至500mg Tid进行治疗，以期获得最快速度的肿瘤退缩和症状改善。

　　EGFR敏感突变的NSCLC多发脑转移，对于上述策略治疗后进展的患者，如果出现EGFR T790M突变，改用第三代EGFR-TKI AZD9291也是一种选择。

　　挑战：

　　放疗的介入时机

　　对于EGFR敏感突变的NSCLC多发脑转移患者一线采取埃克替尼治疗时，仍需要考虑WBRT的参与，但放疗选择何时介入是一个挑战。鉴于临床上EGFR敏感突变的晚期NSCLC在EGFR-TKIs治疗2-3月后，基本上见不到肿瘤继续退缩的情况，表明此时肿瘤负荷已达到最低状态。因此个人建议对于EGFR敏感突变伴颅内转移的NSCLC患者，一线埃克替尼治疗2月时，加上WBRT将有助于改善患者生存疗效。但尚需要临床前瞻性研究来验证。

　　化疗联合免疫治疗

　　尽管Keynote-021研究入组的是无EGFR突变及无脑转移的晚期非鳞NSCLC患者，但其ORR达56%，疗效惊人。鉴于免疫检控点抑制剂PD-1单抗（Keytruda）能有效治疗恶黑的脑转移，以及化疗对于NSCLC脑转移也有一定的治疗效果，所以对于NSCLC多发脑转移多种策略治疗失败的患者，PD-1单抗联合化疗可能也是一种选择，值得探索。

　　如何判定EGFR-TKI治疗肺癌脑转移的疗效？有哪些评价指标呢？

　　马进安教授：对于临床医生，我们判断治疗效果应从最简单的做起，首先判断临床症状有无缓解，再进行影像学评估，肿瘤及分子标记物可作为辅助手段，无论何种方式，最终的OS和生活质量是医生和患者追求的终极指标。

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