泰瑞沙AZD9291耐药了怎么办

        PD-1、PD-L1免疫治疗     

        “神药”AZD9291耐药了，怎么办？？？总得寻求一条继续生存的路！

        第一个想到的就是PD-1、PD-L1免疫治疗：

        PD-1（programmeddeath 1），全称程序性死亡受体1，是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。其配体PD-L1（programmed cell death-Ligand 1，又称CD274）也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用：肿瘤细胞逃避T细胞摧毁的一种途径是通过在它表面产生PD-L1，当免疫细胞T细胞表面的PD-1识别PD-L1后，可以传导抑制行信号，T细胞就不能发现肿瘤细胞和向肿瘤细胞发出攻击信号。PD-1免疫疗法的作用机制是针对PD-1或PD-L1设计特定的蛋白质抗体，阻止PD-1和PD-L1的识别过程，部分恢复T细胞功能，从而使T细胞可以杀死肿瘤细胞。

            PD-1、PD-L1免疫治疗有效吗？

        PD-1由美国前总统“代言”。美国前总统卡特因为黑色素瘤脑转移在2015年8月开始使用PD-1抑制剂Keytruda,12月份磁共振检查宣布未找到可见肿瘤，2016年3月卡特在家乡宣布在医生的建议下停药，卡特康复了！不仅仅是恶性黑色素瘤，PD-1目前已经陆续被美国FDA和欧盟EMA批准用在非小细胞肺癌、肾癌的治疗中，霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、头颈部鳞癌也正在审批当中。

        已经被批准上市的两种PD-1抑制剂为百施美的Opdivo和默沙东Keytruda。目前，O和K都已通过FDA审批，用于治疗复发或者转移的晚期非小细胞肺癌。临床试验ORR数据（ORR代表客观缓解率，即肿瘤可见缩小30%以上的患者比率）：Keytruda要求使用者是PD-L1阳性，客观缓解率为21%。但PD-L1阴性，客观缓解率也有10%。Opdivo对PD-L1表达没有作要求，客观缓解率为19%。

        但是，另有数据表明，EGFR靶向治疗有效的，无论O和K，客观缓解率均不到16%。我们咨询的医生均不建议现在就使用PD-1，再加上PD-1目前价格还有点小贵，那就先候着吧。

        但是，另有数据表明，EGFR靶向治疗有效的，无论O和K，客观缓解率均不到16%。我们咨询的医生均不建议现在就使用PD-1，再加上PD-1目前价格还有点小贵，那就先候着吧。

            EGFR第四代靶向药

          AZD9291耐药了，大部分患者是因为EGFR这个基因又产生了更可怕的突变：C797S；但是人类怎么能轻易服输呢，面对变化多端的癌细胞，我们要不断开发新药呀。

        世界顶尖学术杂志《nature》发表了一篇重磅文章，宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药，如果成功上市，应该算第四代靶向药了。

        1．神药长这样，叫做EAI045。反正药物都是从一堆化合物中筛选和优化出来了，名字是药厂随便取的，反正看不出什么门道。

         2．效果。EAI045和爱必妥联合：小鼠模型中，有效率接近80%。用于一代药物耐药，有T790M突变的病人，已经有神药AZD9291可以吃了，但这个新药和爱必妥连用，似乎也挺好，在小鼠模型中，有效率高达80%左右。用于吃AZD9291耐药，有C797S突变的病人，这个新药和爱必妥连用，在小鼠模型中，有效率也高达80%（5只老鼠，4只有效。）

        让我们一起期待，这个药物进一步优化，早日临床试验。

         目前，肺腺癌（ADC）已被认为是一系列不同分子亚型的疾病，是由各种不同的肿瘤驱动基因突变引发的。驱动基因突变主要会引起下游各细胞信号通路异常，包括丝裂原蛋白活化激酶（MAPK）/胞外信号调节激酶（ERK）或磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB/Akt）通路。说一下ALK 和 ROS1。

        1．二代ALK 抑制剂艾乐替尼比克唑替尼有更高的颅内活性，包括对软脑膜癌病的活性。该药已获得 FDA 批准用于治疗 ALK 阳性且克唑替尼难治性/不适用的 NSCLC 患者。ALK 抑制剂的连续使用能够增加患者的OS，一些ALK阳性患者达到了大约5年的OS。

         2．一代ALK克唑替尼已在2016年3月被FDA批准治疗晚期转移性 ROS1 阳性 NSCLC 患者。克唑替尼Ⅰ期临床试验治疗 ROS1 阳性患者能带来较高的总缓解率。 

        3．三代 ALK/ROS1 抑制剂 Lorlatinib 能够克服 ALK 耐药突变（不包括 ALK L1198F），目前已在进行治疗ALK 阳性和 ROS1阳性NSCLC 患者的Ⅱ期试验（NCT01970865）。

综上，如ALK/ROS1阳性，用药还是有保障的。

        为其它靶点，概率太小，不能盲试

        1．BRAF 突变。属于 KRAS 下游的 RAF 激酶家族的 BRAF 突变（最常见为 V600E 突变）大约占 NSCLC 患者的1%-3%，更常见于吸烟者。与早期的一系列数据相一致，第一项前瞻性试验（BRF113928）显示达拉菲尼治疗 BRAF V600E 突变 NSCLC 患者的缓解率达到了40%。加入 MEK 抑制剂曲美替尼能将总缓解率增至63%。维罗非尼同样具有治疗活性。 

        2．KRAS 突变。更常见于吸烟者的 KRAS 突变在肺腺癌患者中大约占20%-25%，肺鳞癌中大约占4%。到目前为止，没有已证实的治疗 KRAS 突变的靶向药物。随机 Ⅱ 期试验中，在多西他赛中加入 MEK 抑制剂司美替尼改善了中位 OS（9.4个月 vs. 5.2个月）但加入厄洛替尼未能改善患者结局。曲美替尼联用培美曲塞或多西他赛显示出有希望的活性。在初期获得有希望的结果后，MEK 抑制剂 Tivantinib 联用厄洛替尼的方案在Ⅱ期试验中宣告失败。前临床数据支持雷帕霉素哺乳动物靶蛋白（mTOR）抑制剂和粘着斑激酶（FAK）抑制剂为可能的治疗策略，同时免疫检查点抑制剂也可能非常具有活性。基于三个共存基因突变，即丝/苏氨酸激酶11（肝激酶 B1）、肿瘤蛋白 p53、细胞周期依赖激酶抑制剂 2A/B，三种主要的 KRAS 突变 ADC 亚型不同的生物学特征和治疗弱点也已被发现。 

        3．RET 重排。RET 原癌基因约占 NSCLC 患者的1%-2%，一部分与年龄更小或轻度吸烟史相关，尽管在欧洲，大量患者中位年龄62岁，一部分有重度吸烟史。RET 肺癌对培美曲塞、卡赞替尼和凡德他尼有较好的应答。前临床研究同样支持艾乐替尼、舒尼替尼和索拉非尼治疗此类患者。

         4．MET 扩增。MET 原癌基因酪氨酸激酶受体（MET）是一种肝细胞生长因子酪氨酸激酶受体。MET 扩增与预后更差相关，大约20%肺癌患者表现出 MET 扩增。各种 MET 抑制剂，包括克唑替尼和 Tivantinib 已显示出临床活性。在第一项报道 MET exon 14 剪接突变（ADC 患者中约占4%）的文章显示克唑替尼和卡赞替尼有显著的活性。MET exon 14 跳跃突变在肉瘤样癌中发生率很高，这是一种预后很差的罕见低分化非小细胞癌。（比例高点，但似乎与ALK用药类似）

         5．NTRK1。由神经营养因子酪氨酸激酶1（NTRK1）重排造成的癌症基因高亲和性神经生长因子受体（原肌球蛋白受体激酶 A）蛋白融合，是一种罕见的 NSCLC 驱动基因，报道显示突变率小于1%-3%。正在进行的原肌球蛋白受体激酶抑制剂（Entrectinib 和LOXO-1）相关临床试验对 NSCLC 患者和其它组织学癌症患者开放，并已表现出初期缓解。