EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者对EGFR-TKI药物敏感，疗效显著，但最终都不可避免地出现TKI耐药。其中约一半的耐药是由于EGFR T790M突变引起的。奥希替尼（AZD9291）是第三代EGFR-TKI，用于EGFR T790M耐药突变阳性的NSCLC患者。临床研究（AURA，AURA2，AURA3）表明，对于一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变阳性晚期NSCLC患者（包括中枢神经系统转移的患者），奥希替尼的疗效显著，且不良反应可控。为了满足肺癌EGFR-TKI耐药患者的临床需求，中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）在2017年3月批准奥西替尼上市。本文与您一同回顾一下奥希替尼的临床研究AURA，AURA2和AURA3。

I期临床研究AURA主要评估了奥希替尼在EGFR-TKI耐药晚期NSCLC患者中的安全性、药代动力学以及有效性。

在剂量爬坡阶段招募了31人，未发现剂量相关毒性。之后又招募了222名患者分成5组，分别用20~240mg/天的奥希替尼治疗，发现≥80mg/天的剂量能更好的抑制肿瘤的生长。

最常见的不良反应包括腹泻、皮疹、恶心、食欲减退等。

总体客观缓解率为51%。其中EGFR T790M突变阳性的患者ORR为61%，中位PFS为9.6个月；而EGFR T790M突变阴性的患者ORR仅为21%，中位PFS为2.8个月。

总体而言，奥希替尼（AZD9291）对于EGFR-TKI治疗后进展且出现EGFR T790M突变的肺癌患者是安全且高度有效的。

198名EGFR-TKI治疗后EGFR敏感突变阴性且T790M阳性的晚期NSCLC患者接受奥希替尼（AZD9291）（80mg/天）治疗后（中位治疗时间为13.2个月），客观缓解率ORR为62%，疾病控制率为90%。中位缓解持续时间为12.3个月。最常见的不良反应为腹泻（43%）和皮疹（40%）。

这一扩展II期临床研究结果表明， 对于EGFRT790M突变导致的EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，奥希替尼治疗可实现良好的ORR、PFS和持续缓解。

II期临床研究AURA2评估了199名EGFR T790M突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括无症状的稳定的中枢神经系统转移的患者）服用奥希替尼（AZD9291）（80mg/天）后的客观缓解率，其中完全率为3%，部分缓解率为67%。最常见的3级和4级不良反应为肺动脉栓塞肺动脉栓塞（3%），心电图QT间期延长（2%），中性粒细胞计数降低（2%）以及贫血，呼吸困难，低钠血症，丙氨酸转氨酶升高，血小板减少（各1%）等。严重不良反应占25%，可能与奥希替尼相关的占5%。因不良反应致死的有7例，其中一例间质性肺病可能与奥希替尼有关。

总之，对于EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者，奥希替尼（AZD9291）具有高度临床活性和可控的副作用，表明奥希替尼适用于EGFR-TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者。

三期临床研究AURA3共招募了419名一线EGFR TKI治疗后出现了疾病进展的T790M阳性晚期NSCLC患者，他们被以2：1的比例随机分配到了如下两组：每日口服80 mg 奥希替尼（AZD9291），或者静脉注射培美曲塞加卡铂或顺铂6个周期。交叉设计允许化疗后出现疾病进展的患者转到奥希替尼组。试验的首要终点是无进展生存期（PFS）。

对于一线EGFR-TKI治疗后进展的T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括中枢神经系统转移的患者），奥希替尼（AZD9291）的疗效显著优于铂类+培美曲塞化疗，中位无进展生存期为10.1个月vs4.4个月（P<0.001），客观缓解率为71% vs 31%（P<0.001），而且患者的响应更持久（9.7月 vs. 4.1月）。在144个中枢神经系统转移的患者中，奥希替尼治疗组患者的中位PFS明显更长（8.5月 vs. 4.2月）。对于脑转移的亚组患者，奥希替尼治疗组的应答率也明显高于化疗（57% vs 25%）。

与奥希替尼（AZD9291）治疗相关的常见（>20%）不良反应包括腹泻（41%），皮疹（34%），皮肤干燥（23%），指甲毒性（22%）等。奥希替尼出现3级或以上不良事件的比例低于铂类加培美曲塞（23% vs. 47%）。有响应的患者中，疾病进展或死亡的比例，奥希替尼组是45%，而铂类-培美曲塞组是82%。