一项称为AURA的临床试验，入组了60位有EGFR突变的晚期肺癌病人，一线使用AZD9291，一组是80mg每天，另一组是160mg每天。随访了16个月，160mg每天那一组平均的无疾病进展时间是19.3个月，而80mg那组还没达到(意味着或许更长)，77%的病人肿瘤明显缩小!主要的副作用，需要积极处理的比较严重的：皮疹(2%)，腹泻(3%)以及甲沟炎(3%)。
不愧是第三代TKI，功力不是盖的;易瑞沙、特罗凯、凯美纳，用于一线治疗，无疾病进展时间大约是11-12个月。AZD9291 一出手就延长了大半年。而且这么低的副作用也是没谁了。
二.AZD9291用于有T790M突变的耐药病人：无疾病进展生存时间11个月
共纳入411例有T790M的耐药病人，无疾病进展生存时间是11个月，66%的病人肿瘤明显缩小;有效的病人疗效平均能维持12.5个月。主要的副作用：皮疹(<1%)，腹泻(<1%);有12名患者出现间质性肺病(3级及以上为2%)，有1例患者出现高血糖症，有14例患者出现QT间期延长。
服用易瑞沙、特罗凯、凯美纳的肺癌病人，平均1年就耐药了;耐药以后大约50%-60%的病人都有T790M突变，这类病人就适合吃AZD9291，你看又“赚”来将近1年的舒服日子。那么，结合上面提到的数据，对于一个刚刚诊断的肺癌病人，经过基因检测发现有EGFR(我国肺腺癌病人，50%左右的人都有EGFR突变)，是先吃易瑞沙、特罗凯、凯美纳呢，还是直接吃AZD9291呢?没有100%肯定的答案：先吃易瑞沙或特罗凯或凯美纳，吃了这第一代TKI，有一年左右的舒服日子，真的耐药了，再换AZD9291，又1年舒服日子，1+1=2年，24个月。上面的研究提示，直接吃AZD9291，大概是20来个月，其实也差不多啦;因为还要考虑，先吃了易瑞沙、凯美纳、特罗凯，就有50%左右的可能性耐药的原因不是T790M，这部分病人二线的治疗可没有办法再舒服一年……人世间总是充满了抉择。
三.中国学者：化疗联合第一代TKI，无疾病进展生存时间也能达到18.8个月
上海胸科医院韩宝惠教授报告了他的新发现：121例有EGFR突变的病人分为三组，A组化疗+易瑞沙;B组：单纯化疗;C组：单纯易瑞沙。化疗方案选的是：培美曲塞+卡铂。
结果显示
A组无疾病进展生存时间是18.83个月，B组是5.75个月，C组是12个月。A组肿瘤明显缩小的病人占82.5%，B组占32.5%, C组占65.9%。A组的副作用主要是骨髓抑制，各种血细胞减少，一般都能处理的啦(打打升白针、输输血小板嘛)。这么好的数据，有图有真相：
Osimertinib（奥希替尼)，就是大家所熟悉的AZD9291，最早获美国FDA加速批准用于经一代EGFR-TKI治疗后进展且存在T790M突变阳性的NSCLC患者的二线治疗。
其在最近17届世界肺癌大会（WCLC），MD安德森癌症中心的Vassiliki Papadimitrakopoulou教授公布了AURA3Ⅲ期临床试验数据，再次证明其在肺癌靶向治疗的的重要角色。
本文汇总AURA、AURA2、AURA3研究的临床试验数据，阐释第三代EGFR-TKI Osimertinib在肺癌分子靶向治疗的循证医学依据。
AURA研究
AURA研究是AZD9291在晚期NSCLC第一代EGFR-TKI治疗进展后患者中，评估剂量爬坡各组安全性、耐受性、PK和抗肿瘤活性的一项多中心开放性I期研究 (n=253) (ClinicalTrials.gov/ NCT01802632)。
主要结果
对于T790M阳性患者应用AZD9291在80mg剂量梯度时ORR最高，且不良反应小，为Ⅱ期试验做下用药基础。
AURA2研究
Ⅱ期临床试验AURA2研究结果发表于Lancet Oncology （ClinicalTrials.gov /NCT02151981），入选患者大部分为女性（70%），近2/3患者为亚裔，3/4患者无吸烟史，96%为腺癌NSCLC (n=210)。
患者均接受过EGFR-TKI并出现进展，并T790M抗性突变阳性。
患者接受每天一次80mg的AZD9291，持续到疾病进展，主要终点为总有效率(ORR)。
主要结果
ORR为70%(95%CI，64–77)，由6例完全缓解(3%)和134例(67%)部分缓解组成。中位无进展生存（PFS）为9.9个月(95%CI，8.5–12.3)。
AURA3研究
最近在顶级医学期刊NEJM上发表AURA3Ⅲ期试验（ClinicalTrials.gov/ NCT02151981），将奥希替尼与含铂双药化疗进行对比，旨在评估二者对经EGFR TKI治疗后病情进展的EGFR T790M阳性、局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效及安全性。
研究者纳入了419例T790M阳性的晚期NSCLC一线EGFR-TKI治疗后疾病发生进展患者，以2:1的比例接受口服osimertinib （80mg，qd）或培美曲塞（500mg/m2） 联合卡铂（AUC5）或顺铂（75mg/m2）。
主要终点事件为无进展生存期(PFS)。
主要结果
mPFS为10.1个月vs.4.4个月（HR 0.30，95%CI，0.23-0.41；P＜0.001）；有效率（RR）为71%vs31%（HR 5.39，95%CI，3.47-8.48，P＜0.001）。
且在144例病灶转移到中枢神经系统患者中，Osimertinib相对化疗组的mPFS较长（8.5个月vs.4.2个月，HR 0.32，95%CI，0.21-0.49）。而且不良事件也比例较低（23%vs47%）。
小结
EGFR阳性NSCLC患者在一线EGFR抑制剂（如厄洛替尼、吉非替尼）治疗后最终大多会耐药，其中T790M二次突变占了所有耐药机制的50%-60%，特别是亚裔不吸烟女性患者。
有意思的是欧美肺癌患者中EGFR突变不到10%，而中国肺癌患者中却有近30%，肺腺癌中更是高达50%以上。
Ⅲ期的AURA3研究再次证明Osimertinib对EGFR-TKI治疗失败后病情进展的T790M突变阳性NSCLC患者是有效的分子靶向药物，并且Osimertinib对脑转移也具有较好的效果。
众所周知，EGFR突变肺癌患者50%以上都会发生脑转移，比没有EGFR突变的患者高很多，而一代EGFR靶向药物对脑转移疗效有限，而Osimertinib正好可以解决这种难题。
毫无疑问，奥希替尼这次的数据很赞，肯定会改变EGFR突变肺腺癌的治疗模式。Osimertinib目前已经在欧美和日本、加拿大、韩国、香港等地上市，希望中国大陆能够加速审批，给中国肺癌患者带来福音。
