抗PD1、AZD9291等药物治疗

随着癌症发病率的整体上升，以及长期生存率的显著提升，全世界对保留接受性腺化疗和放疗的年轻女性的生育能力重视程度与日俱增。不孕是淋巴瘤、白血病和其他恶性肿瘤年轻女性患者接受联合化疗的主要长期后果之一。各种化疗药物对性腺的影响是不同的，可能涉及多种病理生理机制，并没有明确的理解。各种疾病和化疗方案后，卵巢早衰的发生率差异很大，主要取决于所使用的化疗方案和妇女的年龄范围。

人们提出了几个选项来保护女性的生育能力：卵巢抑制，胚胎冷冻等。但这些方法没有一个是理想的，没有一个保证所有幸存者未来的生育能力。因此，一般推荐采用组合方法，来最大限度地提高妇女的未来生育的机会。目前正在研究中的癌症靶向药物mTOR抑制剂，可能会保留女性患者的生育功能提供更多的选择和机会。

每个女性都是不同的，没有人确切知道癌症治疗如何影响你生育的能力。治疗乳腺癌的化疗会暂时或永久性的影响你的生育功能。化疗药物会损伤存储卵子的卵巢。你的身体只有一定数量的卵子，所以损坏的卵子不可修复或再生。化疗也会影响身体怀孕需要的激素的生成。出于这个原因，许多需要化疗的妇女常常采取措施保持生育能力，以便将来能怀孕。

抗PD1、AZD9291等药物治疗

化疗给你带来生育风险高低取决于年龄，在治疗前是否有生育问题，以及接受治疗的药物类型。某些用于治疗乳腺癌的化疗药物比其他药物更有可能引起生育问题。这些包括卡铂、环磷酰胺、阿霉素。那些希望在化疗期间保持生育能力的女性有几个选择：

胚胎冷冻保存。保持生育最成功的方法是卵子受精，然后冷冻受精卵。服用两周的生育药物后，会在实验室里取得你的卵子然后与你的伴侣或捐献者的精子受精。胚胎被冻结，直到你准备怀孕。

卵母细胞（卵子）冷冻保存。卵子收集后，未受精冻结和储存，直到你准备怀孕。卵子冷冻通常比胚胎冷冻成功率低，但是许多没有伴侣的年轻女性会选择这个选项。

卵巢抑制。在化疗期间，醋酸亮丙瑞林（醋酸亮丙瑞林®）两种药物种能暂时阻止卵巢的工作。这降低了卵巢衰竭的机会。根据最近的一项研究，接受戈舍瑞林联合化疗的早期乳腺癌患者卵巢功能衰竭的几率降低了64%。

卵巢组织冷冻保存。虽然这个过程仍然被认为是实验阶段，卵巢组织冷冻保存是另一种选择，冷冻全部或部分卵巢。当你准备生育的时候，卵巢组织被移植回体内，并开始产生卵子和激素。

最新的小鼠动物实验表明，对一些比较年轻的女性癌症患者，某类靶向药物可能还有另外一个用途：保留她们的生育功能。来自纽约大学Langone医疗中心和Perlmutter癌症中心的研究者通过小鼠实验表明，名为mTOR抑制剂的靶向药物能阻断卵巢化疗损伤导致的不孕症。

研究小组在2017年3月7日的《美国国家科学院院刊》上报道，接受mTOR抑制剂联合化疗的小鼠比单独接受化疗的小鼠生了更多的后代。

目前有几种选择，以帮助化疗导致卵巢损伤的育龄妇女，来保留可能的生育功能。这包括戈舍瑞林（诺雷德®）和醋酸亮丙瑞林（醋酸亮丙瑞林®）两种药物，它们可以在化疗期间暂时关闭卵巢从而达到保护目的。另一种选择是取出卵子进行冻存以便在将来受精，或体外受精并将胚胎冻存起来以便将来植入子宫。

这项研究的首席研究员，纽约Langone生育中心的Kara Goldman医生说：上述这两种方法都有局限性，他们对很多女性并不适合。一种可以帮助卵巢免遭化疗损伤的药物将是非常受欢迎的，并能对现有其他方案进行补充。

mTOR蛋白在卵巢卵泡的信号通路中起重要作用，刺激休眠的原始卵泡向更成熟的卵泡转变。已被批准用于临床的mTOR抑制剂有三种，并且这类药物正在为扩大癌症适应征在做试验，对这类药物进行“独特的定位”，最终使其能作为一个保留生育的治疗手段能进行临床试验。

使卵泡处于静息期

研究的高级研究员Robert Schneider博士解释：许多化疗药物能破坏细胞的DNA，针对的是快速分裂的细胞。例如乳腺癌化疗的主要药物环磷酰胺，属于对生殖器官毒性最强的一种治疗方式。

西北大学医学院费因伯格医学院博士、美国国立卫生研究院肿瘤生殖协会主任Teresa Woodruff解释：卵母细胞（成熟的卵细胞）对任何的DNA损伤极其敏感，即使少量的这种损伤也会导致卵母细胞死亡。这种对DNA损伤“一触即发的反应”，是一种保护机制，以确保一个卵母细胞“保留对下一代[基因组]的忠诚”。

化疗也会影响卵巢的原始卵泡，这些原始卵泡储存卵母细胞，通常处于休眠状态直到它们被激活。具体而言，化疗激活了原始卵泡中的信号通路。这一通路的激活导致原始卵泡开始成熟为初级和次级卵泡，最终导致卵母细胞的释放。这种过早的成熟减少了原始卵泡的数量--从而降低了女性卵巢储备的能力—这是一种被称为“卵泡枯竭”的现象。

戈舍瑞林降低了促性腺激素的生成，这种激素参与卵泡活性的调控，并可通过保护更大的对促性腺激素敏感的卵泡导致卵巢暂时休眠。在NCI资助的POEMS试验中，对正在接受乳腺癌治疗的绝经前妇女，用戈舍瑞林减少卵巢的衰竭率和提高妊娠率。所以，和戈舍瑞林的情况类似，研究人员已经找到其他方法来让原始卵泡在化疗期间保持休眠状态。

mTOR是卵巢细胞信号通路的重要组成部分，它启动了原始卵泡向成熟卵泡的过渡。一些研究显示，在这一转变过程中mTOR的活性增强，因此研究小组推测阻断mTOR可能会阻止原始卵泡向成熟卵泡过渡的发生。

Woodruff博士说，mTOR靶向是一个很好的研究策略。例如，小鼠试验已经表明，和mTOR针对同样通路的其他药物，包括靶向药物伊马替尼（Gleevec®），也有助于保护原始卵泡储备。但mTOR还需要更多的研究，以识别所有可能参与早期卵泡激活的因素和信号通路。

抗PD1、AZD9291等药物治疗

原始卵泡越多，婴儿越多

在这项研究中，Langone团队测试依维莫司（Afinitor®）-美国药监局（FDA）已经审批治疗某些类型的胰腺癌、肾癌和乳腺癌—和sapanisertib（也被称为INK128），一个研究中的二代mTOR抑制剂。

雌鼠经环磷酰胺治疗后，卵巢中的原始卵泡数量大大减少，成熟卵泡数增多。然而，在化疗过程中添加mTOR抑制剂可以使小鼠保留更多的原始卵泡。这些小鼠也有更高水平的激素，激素水平是临床使用的最重要的检测卵巢储备功能的指标之一。

最后，当研究人员观察关键研究终点：生育能力时，他们发现在化疗中添加mTOR抑制剂化疗是极其有效的。单用化疗治疗的小鼠不育或生育能力受损，而所有接受这两种药物的小鼠拥有正常的妊娠率。

此外，单纯接受化疗的小鼠，他们的窝中的幼崽的平均数量不到接受两种药物治疗的小鼠的数量的一半。目前研究中所用药物的剂量大致相当于人类所用的剂量。虽然在动物模型研究中评估治疗相关的毒性存在着局限性，但接受这两种药物治疗的小鼠没有表现出任何副作用的迹象。

测试更低的剂量，准备临床试验

研究人员正在积极规划下一步，包括设计mTOR抑制剂的早期临床试验，以维持癌症妇女的生育能力。他们也计划将从接受依维莫司的女性收集血液样本，评估对生育相关重要指标的可能影响。

与此同时他们正在开始下一阶段的动物模型研究，以确定使用较低的药物剂量时是否也可以达到相同的生育保护结果。研究人员希望将剂量降下来，并避免限制mTOR抑制剂的使用的副作用，包括口腔的炎症性溃疡（口腔炎），一种常见的、使人虚弱的副作用。

Woodruff博士认为这项研究中采用的方法很有前景。但同时她也警告说，mTOR抑制剂作为保留生育的治疗在进入临床使用前仍有很多工作要做。这包括评估药物如何影响癌症治疗的整体疗效，以及幸存的卵母细胞是否有可能传递给后代的遗传突变。

总的来说，保护正在接受癌症治疗患者的生育能力将不会有一种“一刀切”的方法。随着新的靶向疗法的使用和越来越多地使用组合疗法，研发和测试保留生育能力的治疗将是具有挑战性的。癌症治疗以不同的方式起作用，不仅对癌细胞起作用，同时也对卵母细胞起作用，所以当我们越了解卵母细胞如何被这些疗法激活和破坏，我们就越能提供为他们量身定制的保护性治疗。