近日，科学家们对AZD9291耐药位点又有了新的发现：

　　AZD9291通过与C797氨基酸共价键结合，选择性针对 EGFR 敏感突变及 T790M 耐药突变，是用于 NSCLC 患者治疗的第三代 EGFR-TKI 药物。在AURA及AURA3研究中，针对T790M突变患者，接受奥希替尼治疗均取得了很好的疗效。研究显示：奥希替尼组的T790M阳性患者其中位PFS（10.1m VS 4.4 m）及客观缓解率（71% VS 31%）均显著高于铂类+培美曲塞治疗组。

　　但耐药是不可避免的，目前已发现的奥希替尼的耐药机制有以下几种：

　　1、EGFR本身位点突变，像C797S、L861Q突变；

　　2、下游信号通路激活，像BRAF V600E和PIK3CA E545K 突变；

　　3、旁路信号激活，像ERBB2 和 MET 扩增。今年上海肺科医院公布了国内首例奥希替尼耐药的患者，发现了新的EGFR耐药位点：G796D。

　　研究实例

　　该患者是一名56岁的Ⅳ期女性肺腺癌患者，并且具有多处远端脑转移和骨转移，下面是该患者的整个治疗史：

　　首先该患者接受多线化疗治疗及吉非替尼治疗，疾病进展后行基因检测，发现有T790M突变。继而接受奥希替尼治疗，6.5个月后，疾病进展，随后进行放射治疗。

　　为了找出患者对奥希替尼的潜在耐药原因，研究者选取了三个时间点（pre-gefitinib、gefitinib PD、osimertinib PD）采集血液得到血浆样本，通过NGS测序发现：在pre-gefitinib的样本中检测到4.28%的L858R，有意思的是还检测到0.61%的G796D；在gefitinib PD的样本中检测到1.85%的T790M，与组织结果一致；在osimertinib PD的样本中未检测到L858R及T790M突变，但G796D的突变含量从0.61%增加到1.91%。

　　数据中可以看出G796D是对奥希替尼耐药的一个新生突变（de novo  mutation）。并且从三个时间点的血浆中L858R、T790M、G796D的变化来看，G796D是独立于T790M和L858R的突变位点。

　　为了确认G796D突变对奥希替尼的耐药作用，研究者又进行了体外实验，探究奥希替尼对携带不同突变类型的Ba/F3细胞株的GI50，研究结果显示：对于L858R或L858R/T790M突变，奥希替尼的GI50为30-40nM，而对于G796D突变的GI50为1.5-2μm，增大了50倍。

　　另外从上表中可以看出G796D突变对吉非替尼也是有一定的耐受作用，这也是研究者得到的结论，但为什么gefitinib PD的血浆样本中没有检测到G796D呢？研究者推断可能是因为G796D突变位点相对于L858R/T790M较温和，因此在吉非替尼产生耐药时主要以L858R和T790M突变为主，当L858R/T790M被奥希替尼抑制以后，G796D才大量出现。

　　同时该研究也揭示了G796D突变对奥希替尼的耐药机制：是因为G796D突变导致奥希替尼与C797共价结合的空间位阻。突变的D796残基的亲水侧链CH2COOH插入奥希替尼的多脂中心结构，或者是将奥希替尼挤出目前的结合位置，或者是将结合环扭曲影响铰链结合，从而影响奥希替尼与激酶区的紧密结合，产生耐药。

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